Источник: www.rmj.ru

     Врожденные (генетические) тромбофилии связаны с нарушением структуры генов определенных белков, которые принадлежат к системе свертывания крови. 

     Чтобы перейти к обсуждению врожденных тромбофилий, необходимо определить некоторые генетические понятия. 

     Ген — участок молекулы ДНК, в котором закодирована информация о биосинтезе одной полипептидной (белковой) цепи с определенной аминокислотной последовательностью. Ген является единицей наследственного материала, он обеспечивает формирование какого-либо признака организма и его передачу в ряду поколений. Гены контролируют все клеточные процессы на молекулярном уровне, обеспечивая биосинтез белков, в первую очередь ферментов. 

     Аллель (аллельный вариант) — одна из возможных форм одного и того же гена. Аллели расположены в одинаковых участках (локусах) гомологичных (парных) хромосом; определяют варианты развития одного и того же признака, контролируемого данным геном. 

     Генетический полиморфизм (полиморфный вариант, однонуклеотидный вариант, SNP) — представляет собой замену одного из нуклеотидов — A, C, T, G — на другой в последовательности ДНК. 

     Гомозигота (гомозиготный вариант) — вариант, когда два гена, определяющие какой-либо конкретный признак, одинаковы, т. е. пара аллелей — отцовский и материнский — идентичны. 

     Гетерозигота (гетерозиготный вариант) — вариант, когда два гена, определяющие какой-либо определенный признак, различны, т. е. пара аллелей — отцовский и материнский — не одинаковы. 

     «Дикий тип» — фенотип или совокупность фенотипов, присущие большинству особей природных популяций данного вида. 

     Итак, аллели или аллельные варианты — это различные по структуре участки одного и того же гена, расположенные в гомологичных хромосомах и определяющие альтернативные варианты проявления того или иного признака. Если аллели различны по своей структуре, то говорят о гетерозиготе, если одинаковы — это гомозиготный вариант. Различия в нуклеотидной последовательности аллельных вариантов могут быть обусловлены различными механизмами. Для изменений в генах системы гемостаза характерно появление точечных однонуклеотидных замен, или полиморфизмов, в кодирующих последовательностях генов, что обусловливает изменения в структуре РНК и, следовательно, в структуре компонента системы гемостаза из-за замены той или иной аминокислоты на другую. Изменение первичной структуры протеина может приводить к изменению его функции и функциональной активности либо оставаться незамеченным, чем объясняется неодинаковая роль однонуклеотидных замен в различных участках ДНК одного гена. Несмотря на то что некоторые генетические изменения, характерные для врожденных тромбофилий, уже описаны, в настоящее время очень интенсивно ведется поиск новых кандидатных однонуклеотидных замен, которые могли бы объяснить наличие тромбоэмболических осложнений при отсутствии известных маркеров. Молекулярнобиологически изменения в ДНК, как правило, являются миссенс-мутациями (замена аминокислоты вследствие замены нуклеотида) и значительно реже — нонсенс-мутациями (однонуклеотидная замена образует стоп-кодон и нарушается синтез фермента). В случае если происходит изменение функциональной активности компонента системы гемостаза, возможны два исхода — снижение функции вплоть до ее потери или усиление действия в точке приложения, loss-of-function и gain-of-function соответственно. При этом, очевидно, происходит дисбаланс в системе гемостаза, клинико-лабораторная манифестация которого зависит от степени его компенсации. По типу gain-of-function происходят изменения функции FV и протромбина, loss-of-function наблюдается при картине дефицита фактора гемостаза — примером являются тромбофилии, связанные с дефицитом естественных антикоагулянтов. 

     Врожденные тромбофилии условно можно разделить на несколько групп: 

     1-я группа — дефицит физиологических антикоагулянтов, в том числе дефицит антитромбина III, протеина С и протеина S; 

     2-я группа — повышение уровня или активности факторов плазменного гемостаза — резистентность к активированному протеину С (мутация Лейден), мутация в гене протромбина, повышение уровня VIII, IX, XI факторов свертывания крови; 

     3-я группа — патология системы фибринолиза; 

     4-я группа — гипергомоцистеинемия. 

     1. Гены тромбоцитарного гемостаза: 

     Тромбоцитарный гликопротеин 1α (интегрин-альфа-2) 

     Gp-1α 807 C → T — определяет структуру одного из рецепторов тромбоцитов (интегрина), благодаря которому тромбоциты фиксируются к поврежденной стенке сосуда. При замене нуклеотида C на нуклеотид Т происходит повышение активности кодируемых геном рецепторов и, соответственно, увеличение скорости фиксации тромбоцитов к сосудистой стенке, что может приводит к повышению риска развития различных сердечно-сосудистых заболеваний. 

     Тромбоцитарный гликопротеин IIIα, интегрин β 

     GpIIIα 1565 Т → C (Leu33Pro) — ген рецептора тромбоцитов для фибриногена и фактора Виллебранда. Ген определяет агрегационную активность тромбоцитов, при наличии полиморфизмов по редкому аллелю, способность к агрегации у тромбоцитов резко увеличивается, что приводит к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии (инфаркты, инсульты, ранняя форма ИБС). 

     Тромбоцитарный гликопротеин 1β 

     2. Гены коагуляционного гемостаза: 

     Фибриноген-β-пептид 

     FGB-455G → A — детерминирует активность фибриногена благодаря кодированию аминокислотной последовательности β-цепи фибриногена. Носительство редкого аллеля А сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к повышению уровня содержания фибриногена в плазме крови и повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. 

     VII коагуляционный фактор 

     FVII 10 976 G → A (Arg353Gln) — VII фактор, активирует FIX и FX, инициируя каскад коагуляции. Наличие гетерозиготного или гомозиготного полиморфизма по редкому аллелю в гене FVII является протективным фактором по риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, тромбозов и тромбоэмболий, так как сопровождается снижением концентрации FVII в плазме крови на треть от исходного, и активности прокоагулянтных реакций. 

     VIII коагуляционный фактор 

     FVIII 10 976 G → A (Asp1241Glu) — VIII антигемофильный фактор. В активном состоянии является кофактором FIXa, который в свою очередь воздействует на FX, активируя последний. Полиморфизм по редкому аллелю приводит к снижению активности FVIII, что является протективным фактором относительно риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако при сочетании указанного полиморфизма с мутацией в Х-хромосоме, определяющей развитие гемофилии А, отмечается более тяжелое течение заболевания. 

     FXII коагуляционный фактор 

     3. Гены системы фибринолиза 

     PLAT тканевой активатор плазминогена 

     PLAT-7351 C → T — является детерминирующим геном тканевого активатора плазминогена, основной функцией которого является трансформация плазминогена в плазмин. При наличии полиморфного варианта по редкому аллелю в указанном гене происходит значительное снижение выработки PLAT, что сопровождается снижением активности системы фибринолиза, повышением риска инсультов, инфарктов и венозных тромбоэмболических осложнений. 

     PAI-1 ингибитор активатора плазминогена 

     4. Гены фолатного цикла

     Фолатный цикл — цепь биохимических реакций, в результате которых происходит превращение аминокислоты гомоцистеина в аминокислоту метионин. При снижении уровня ферментов, в том числе и вследствие генетических факторов, являющихся основой биохимических превращений, происходит увеличение концентрации гомоцистеина в плазме крови, что приводит к гиперпродукции гомоцистина, смеси дисульфидов и тиолактона гомоцистеина. Данные соединения способствуют повреждению эндотелия, обнажению субэндотелиального матрикса и гладкомышечных клеток. Кроме того, избыток гомоцистеина способствует активации XII и V факторов, а также экспрессии тканевого фактора; при этом нарушается высвобождение естественных ингибиторов коагуляции и антиагрегантов — протеина С, ингибитора внешнего пути свертывания крови; снижается гликозаминогликанзависимая активация антитромбина III, подавляется активность тромбомодулина. Наряду с этим наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием оксида азота, а также усиленного высвобождения поврежденными эндотелиоцитами фактора Виллебранда. Снижение синтеза эндотелиальной оксида азота обусловлено уменьшением экспрессии синтазы азота за счет действия продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), инициируемого гомоцистеином. Обозначенные атерогенные и тромбофилические эффекты в совокупности определяют хроническую эндотелиальную дисфункцию при гипергомоцистеинемии. Частота выявления гипергомоцистеинемии в общей популяции составляет 5%. 

     MTR метионинсинтаза 

     MTR 2756 A → G (D919G) — влияет на структуру и функцию фермента метионинсинтаза, который при участии кофактора витамина В12 принимает участие в реакции фолатного цикла. Генетические нарушения приводят к повышению уровня гомоцистеина и понижению уровня S-аденозилметионина, что является определяющим фактором для развития некоторых видов акушерской патологогии, а также повышенным риском тромбообразования. 

     CBS цистатион-β-синтаза 

     CBS 844ins68 — фермент, участвующий в реакции соединения серина и гомоцистеина, с превращением последнего в цистатион. Реакция происходит при участии в качестве ко-фактора витамина В 6. При наличии полиморфизма по редкому аллелю в гене цистатион-β-синтазы может привести не только к гипергомоцистеинемии, но и к гомоцистеинурии. Показано, что генетические отклонения в этом гене в совокупности с другими нарушениями ферментативной активности в фолатном цикле могут приводить к повышенному риску тромбообразования. 

     MTRR метионинситаза-редуктаза 

     5. Гены эндотелия 

     END1 эндотелин 

     END1 G5665T Lys198Asn — вазопрессорный пептид, продуцируемый эндотелием сосудов под действием различных ферментов и белков, таких как адреналин, тромбин, вазопрессин, а также при повреждении сосудов. Возможно, что при наличии полиморфизма в гене эндотелина 1 происходит реактивное изменение активности других белков сосудистого эндотелия, в том числе протромботических, что повышает риск тромбообразования и утяжеляет течение заболевания. 

     NOS(e) — эндотелиальная NO синтаза 

     NOS(e) VNTR и C → T — основные функции фермента NOS(e) — участие в процессах ангиогенеза, снижении агрегационной способности тромбоцитов, релаксации гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Наличие указанных вариантов полиморфизмов в гене NOS(е) влияет на повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, в том числе инсультов, инфарктов, ИБС. 

     Объем генетической диагностики не должен быть одинаковым у пациентов с различными клиническими ситуациями, в связи с чем разработаны несколько вариантов (панелей) для генетического исследования системы гемостаза: 

     1. Основная (базовая) панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, MTHFR. Этот вариант может быть использован в качестве скринингового, при выявлении носительства хотя бы одного редкого аллельного варианта необходимо проведение расширенного генетического исследования. 

     2. Стандартная панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, FGB, FXII, PAI-1, MTHFR, MTHFD, CBS. Стандартный набор генов для проведения рутинного исследования. 

     3. Расширенная панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, FGB, FVII, FVIII, FXII, PAI-1, PLAT, MTHFR, MTHFD, CBS, MTR, MTRR, END1, NOS(e). Расширенный вариант генетической панели рекомендуется применять для исследования у пациентов с тромбоэмболией, рецидивными тромбозами. 

     В 2012 г. в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск) был окончен очередной этап многолетнего исследования частоты встречаемости полиморфных вариантов генов системы гемостаза у пациентов Западно-Сибирского региона с венозными тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями. Подробные результаты исследования представлены в табл. 4.3. 

     По полученным данным, частота встречаемости редкого аллеля гена фактора свертываемости FV в гомозиготном варианте у пациентов с венозными тромбозами составляет 1,42%, а носительство гетерозиготного варианта выявлено у 13,48% пациентов. Наличие редкого аллеля в гене FV достоверно повышает риск развития венозного тромбоза и тромбоэмболических осложнений в 6,5 раза (χ2 = 16,81, р<0,01, OR = 6,5). Полученные результаты несколько отличаются от общемировых данных. По литературным источникам, в Италии наличием редкого аллеля в гене FV объясняют до 43,7% всех венозных тромбозов, а в клинически здоровой популяции этой страны количество носителей мутантного аллеля составляет около 12%. При сравнении частоты встречаемости полиморфизмов по редкому аллелю FV среди афроамериканцев и европеоидов в США, мутантный аллель достоверно чаще встречается в европеоидной популяции (р<0,03), общая частота встречаемости составляет 4,9%. Та же цифра получена в исследовании в Португалии. В Ливане носителями Лейденской мутации являются до 14,4% всего населения. В Бразилии их несколько меньше — примерно 10%. По данным российских исследователей, частота встречаемости гетерои гомозиготного полиморфизмов гена FV G506A гена F5 (мутация Лейден) в популяции Центрального и Северо-Западного регионов значительно меньше, чем в европейских странах, и составляет 2,6—3,8% [Калашникова Е. А. и др., 2006; Гиляров М. Ю. и др., 2009; Limdi N. A. et. al., 2006; Branco C. C. et. al., 2009; Kreidy R. et. al., 2009; Gessoni G. et.al.,2010]. </p>

     При анализе результатов нашего исследования выявлено также достоверное влияние генетических изменений в гене метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T на риск развития венозного тромбоза, частота встречаемости редкого аллеля этого гена у пациентов с тромботическим процессом в венах нижних конечностей достигает 48,23% в гетерозиготном варианте и 9,2% при гомозиготной форме полиморфизма. Риск развития заболевания при наличии мутации в гене MTHFR C677T почти в 2 раза выше, чем в случае отсутствия редкого аллеля (χ2 = 6,61, р = 0,01, OR = 1,8). Вообще мутантный аллель 677Т распределен в популяциях с высокой гетерогенностью. Его частота среди европейцев варьирует от 19% у жителей Великобритании до 55% у испанцев. В азиатских популяциях мутантный аллель распределяется с частотой от 25% (у индонезийцев) до 38% (у китайцев); на Африканском континенте — от полного отсутствия у представителей племени денди до 9% у народности берба. В Новом Свете аллель встречается с частотой от 11% (у афроамериканцев Южной Каролины) до 45% (у индейцев Бразилии). В России у жителей Центрального региона частота встречаемости полиморфизма 677Т гена MTHFR составляет от 29 до 42% [Калашникова Е. А. и др., 2006; Гиляров М. Ю. и др., 2009; Avdonin P. V. et. al., 2006]. 

     Любопытно, что ни у одного из пациентов не было выявлено носительства гомозиготного варианта по редкому аллелю гена протромбина FII G20 210A, частота встречаемости гетерозиготной формы полиморфизма не превышает 4,2%, однако эти данные не были статистически достоверными, что не совпадает с данными других российских исследований. Этот факт связан, скорее всего, с популяционными особенностями региона Западной Сибири. Известно, что частота встречаемости редкого аллеля гена протромбина в популяциях Европы и Северной Америки крайне вариабельна, от 1,2 до 4,6%. Многочисленные исследования свидетельствуют о редкой (около 1%) встречаемости полиморфизма FII среди неевропеоидного населения. Популяционное исследование, проведенное в Сан-Диего (США), показало схожие с нашими результаты — корреляции полиморфизма гена FII и повышенного риска тромбообразования не было обнаружено, такие же данные опубликовали и нидерландские ученые. Все представленные выше сведения справедливы для гетерозиготного носительства редкого аллеля; гомозиготный вариант встречается исключительно редко среди представителей всех этно-географических групп. Частота носительства аллельного в российской популяции (Центральный и Северо-Западный регион) гетерозигот и гомозигот по полиморфному маркеру G20 210A гена протромбина — 1,74% [Bosler D. et.al.,2006; Avdonin P. V. et. al., 2006; Meltzer M. E. et. al., 2008; Branco C. C. et. al., 2009]. 

     1. Медикаментозная терапия у пациентов с врожденной тромбофилией 

     Проведение антикоагулянтной терапии у пациентов этой нозологической группы имеет свои особенности. При изолированном тромбозе подкожных вен носителям полиморфизмов по редкому аллелю в генах FV, FII, показано назначение прямых антикоагулянтов, предпочтительно низкомолекулярных гепаринов (НМГ), в лечебных дозах. При переходе тромботического процесса на глубокую систему НМГ должны быть назначены всем пациентам с различными видами генетически обусловленной тромбофилии. Продолжительность антикоагулянтной терапии в обоих случаях не должна быть меньше 4 нед. Если сочетанное поражение глубокой и подкожной венозных систем выявлено у пациентов с мутацией генов FV/FII, после окончания курса прямых антикоагулянтов необходимо продолжить антикоагулянтную терапию антагонистами витамина К (варфарин) с профилактической целью, при этом длительность приема непрямых антикоагулянтов не должна быть менее 6 мес, окончательное решение о продолжительности терапии принимается на основании клинических данных. Подбор дозы варфарина должен проводиться с учетом особенностей генов системы метаболизма варфарина. 

     Проведение антикоагулянтной терапии показано также всем пациентам с тромбозами глубоких вен на фоне врожденной тромбофилии. Пациентам, не являющимися носителями Лейденской мутации и/или полиморфных вариантов по редкому аллелю гена FII, MTHFR, парентеральное введение НМГ рекомендовано начинать с первого дня лечения, в рекомендованных производителями стандартных лечебных дозировках. Длительность лечения должна составлять не менее 7 дней. Непрямые антикоагулянты могут быть назначены с первого дня лечения на фоне введения НМГ, с отменой последних с 5-го дня, при условии достижения терапевтических значений МНО (2,0—3,0). Если непрямые антикоагулянты (варфарин) назначают отсроченно, то отмена НМГ должна произойти также на 5-й день от начала приема варфарина (при достижении адекватных значений МНО — выше 2,0). При изолированном тромбозе глубоких вен на уровне голени в сочетании со структурными изменениями в генах тромбоцитарного звена, вместо непрямых антикоагулянтов возможно назначение комбинированных препаратов, в частности сулодексида, в рекомендованных по стандарту дозировках, сроком не менее 2 мес. 

     В случае рецидива венозного тромбоза, а также при развитии тромбоэмболических осложнений у пациента с наличием полиморфных вариантов по редкому аллелю любого варианта FV (Лейденская мутация) и гомозиготного варианта по редкому аллелю FII (протромбин), антикоагулянтная терапия должна проводиться пожизненно. Препаратом выбора в этом случае должно быть лекарственное средство из группы непрямых антикоагулянтов (варфарин). При перенесенном тромбозе глубоких вен без тромбоэмболических осложнений, при наличии редкого аллельного варианта в генах PLAT, CBS, MTHD, MTR, MTRR, NOS, END1 длительность приема варфарина может не превышать 3 мес. После окончания этого срока необходимо оценить риски рецидива венозного тромбоза и развития тромбоэмболических осложнений. При низком риске продолжения приема непрямых антикоагулянтов не требуется, если же риск оценивается как высокий — необходимо продолжать прием варфарина еще как минимум 3 мес. Доза варфарина должна быть подобрана индивидуально, под контролем МНО, во всех случаях терапевтические значения МНО не должны опускаться ниже 2,0, но не превышать 3,0. У пациентов пожилого и старческого возраста допустимо поддерживать МНО на уровне 1,8—2,0. 

     Для всех пациентов, имеющих полиморфизмы по редкому аллелю в генах фолатного цикла, необходимо исследование уровня гомоцистеина. При выявлении гипергомоцистеинемии необходимо назначение препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В (при отсутствии аллергических реакций и соматических противопоказаний). Целесообразно назначать комбинированные препараты, в которых содержатся основные витамины группы В в сочетании с фолиевой кислотой, например, ангиовит, который в этих случаях назначают по следующей схеме — при уровне гомоцистеина до 12 ммоль/л 1 драже 1 раз в день, при уровне гомоцистеина выше 12 ммоль/л — по 2 драже 1 раз в день в течение 1 мес, повторять курсы лечения 2—3 раза в год под контролем уровня гомоцистеина плазмы крови. Если возможности исследовать уровень гомоцистеина нет, то препараты фолиевой кислоты и витаминов группы В пациентам с тромбофилией по генам фолатного цикла назначаются в профилактических дозах (минимальные рекомендованные дозы выбранного препарата). 

     2. Медикаментозное лечение пациентов с ситуационной тромбофилией 

     К ситуационным тромбофилическим состояниям относятся преходящие изменения в системе свертывания крови, возникающие во время оперативного лечения, у пациентов с костно-травматическими повреждениями (в том числе и при проведении консервативного лечения), во время всего периода беременности, на фоне приема оральных контрацептивов и проведения гормоно заместительной терапии. 

     Необходимо помнить, что профилактика тромбоэмболических осложнений должна проводиться всем пациентам хирургического и травматологического профиля в соответствии с характером планируемого вмешательства, сроков иммобилизации и с учетом наличия индивидуальных факторов риска (масса тела, возраст, наличие ВТЭО в анамнезе и т. д.). 

     В случае необходимости выполнения оперативного лечения пациентам с наличием любого варианта по редкому аллелю гена FV (Лейденская мутация) и/или сочетание полиморфных вариантов по редкому аллелю генов FII, MTHFR необходимо назначение прямых антикоагулянтов, предпочтительно низкомолекулярных гепаринов — фраксипарин, клексан, фрагмин, в лечебных дозах за 12 ч до или через 2 ч после оперативного лечения любого объема. Необходимо помнить, что медикаментозная профилактика должна быть продолжена и в послеоперационном периоде. Длительность антикоагулянтной терапии в этом случае должна быть не меньше 4 нед. При симультанном поражении подкожных и глубоких вен у пациентов с верифицированным носительством Лейденской мутации (как гетерозиготного, так и гомозиготного вариантов) возможно проведение в послеоперационном периоде терапии непрямыми антикоагулянтами (варфарин), при этом прием препарата необходимо начинать одновременно с НМГ, с отменой последних через 5 дней (при достижении терапевтических значений МНО — 2,0—3,0). Длительность лечения непрямыми антикоагулянтами в послеоперационном периоде должна составлять не менее 6 мес. 

     Если стоит вопрос о проведении оперативного лечения по поводу венозного тромбоза и/или развившихся тромбоэмболических осложнений у пациентов с верифицированной тромбофилией — мутация Лейден, гомозиготный полиморфзим FII, сочетание полиморфизмов указанных генов с редкими аллелями гена MTHFR (при наличии гипергомоцистеинемии), рекомендовано смещать выбор тактики лечения в неоднозначных случаях в сторону оперативного лечения. В послеоперационном периоде необходимо пролонгированное назначение непрямых антикоагулянтов, длительность терапии определяется характером и объемом вмешательства и особенностями генотипа, но не менее 2 нед. 

     Пациентам, нуждающимся в длительной иммобилизации, необходимо также назначать прямые антикоагулянты, при этом применение нефракционированного гепарина нежелательно, так как на фоне его пролонгированного приема возможно угнетение тромбоцитарного звена со снижением уровня тромбоцитов в плазме крови, что чревато развитием геморрагических осложнений. Низкомолекулярные гепарины более безопасны, не требуют жесткого контроля значений АПТВ и уровня тромбоцитов, что делает возможным их назначение длительными курсами. Если у пациента не выявлены мутации в генах FV, FII, MTHFR, то НМГ целесообразно назначать в рекомендованных производителем профилактических дозах, при этом длительность антикоагулянтной терапии определяется сроком предполагаемой иммобилизации, но не менее 10 дней. При наличии структурных изменений в генах V фактора, протромбина и/или метилентетрагидрофолатредуктазы доза антикоагулянта должна быть повышена до лечебных значений без изменения сроков лечения. У носителей мутации Лейден в гомозиготном варианте по редкому аллелю антикоагулянты должны быть назначены на весь срок иммобилизации. Контроль за эффективностью лечебно-профилактических мероприятий осуществляется с помощью исследования показателей периферического гемостаза, в первую очередь РФМК и Д-димера. Если на фоне антикоагулянтной терапии эти маркеры остаются на одном уровне или продолжают повышаться, необходимо проводить коррекцию дозы препарата в сторону увеличения. Прекращать медикаментозную поддержку на фоне высокого уровня РФМК и Д-димера нельзя, необходимо продолжать управляемую гипокоагуляцию до нормализации показателей. 

     Профилактические и лечебные мероприятия как при наличии врожденной тромбофилии, так и на фоне обратимых тромбофилических ситуаций, должны быть комплексными и, помимо медикаментозной поддержки, должны обязательно включать в себя компрессию в виде прерывистой пневмокомпрессии или использования компрессионного трикотажа 2-го класса, раннюю активизацию пациентов, проведение лечебной физкультуры. 

     Таким образом, структурные изменения в генах системы гемостаза приводят к нарушению равновесия между протромботическими и противотромботическими факторами свертывания крови. Носительство отдельных полиморфных вариантов требует изменения тактики лечения и профилактики по сравнению с существующими стандартными рекомендациями. Наличие, в частности, редкого аллельного варианта V коагуляционного фактора (мутация Лейден) предполагает высокий риск тромбообразования, даже без участия внешних провоцирующих факторов, более тяжелое течение процесса, частое развитие тяжелых, порой фатальных, осложнений основного заболевания. Очевидно, что для этой категории пациентов необходимо проведение увеличения дозы и длительности применения антикаогулянтов (как НМГ, так непрямых антикоагулянтов), кроме того, при выявлении подобных генетических особенностей, решение по ведению пациента, в сомнительных случаях, должно быть принято в пользу активных хирургических действий. Проведение молекулярно-генетического исследования у всех категорий пациентов с тромбоэмболическими осложнениями, позволяет выбрать наиболее оптимальный вид оперативного или консервативного лечения, подобрать безопасную и адекватную дозу антикоагулянтных препаратов (варфарин). 

Источник: www.PhleboScience.ru